科学家揭示了有史以来最广泛的癌症遗传图谱

它显示了肿瘤是如何难以对付

癌症被认为可能是一种基因错误引发的疾病。因此,随着基因测序技术变得越来越便宜和快速,癌症科学家正在使用它来检查哪些基因变化会导致肿瘤扩散。

本周,《自然》杂志刊登了国际研究机构“全基因组全癌基因泛癌分析”的最新研究。在对从膀胱到大脑的38种肿瘤的2658个样本的全基因组进行分析后,研究人员对一系列基因突变如何将正常细胞转变为失控克隆进行了详尽的介绍。它提供了迄今为止最全面的分析,说明了揭示灾难性的DNA突变的原因是如何艰难,而不了解导致癌症发生原因的遗传基因,就无法驯服癌症。

对于每个癌症样本,研究小组均读取了肿瘤基因组的读数-约30亿个单独的DNA字母-并将其与取自同一患者的健康细胞的基因组序列进行了比较。通过这种方式,他们可以寻找癌细胞的遗传特征,其中特定的突变扭曲了遗传信息。

基因组中的大多数突变都是无害的。但是驱动基因突变会导致肿瘤生长,在遗传基因变化导致细胞比其他细胞更容易快速繁殖的情况下,这种突变会触发肿瘤的生长。在过去的十年中发现了许多驱动突变,并且少数突变已被转化为新药。例如,在五分之一的乳腺癌中(如标题图例所示),HER2基因的驱动程序突变使细胞在其表面产生更多的蛋白质,从而促使它们生长并失控。包括赫赛汀(Herceptin)在内的一系列药物靶向这种蛋白质,并将患者存活率显着提高。 同样的HER2突变也出现在某些肺癌中,这引发了人们希望类似的疗法可以对抗这种疾病的希望。

问题在于大多数癌症都有多种驱动突变。实际上,PCAWG的研究工作发现,每个癌症基因组平均携带四五个。从遗传考古学的角度来看,他们还发现某些驱动程序突变可能在症状出现之前几年就发生。

为了研究这一点,研究人员使用了一种称为“分子时间”的新概念来重构肿瘤细胞的细胞进化。通过比较肿瘤中细胞的DNA,研究人员可以根据出现的细胞数按时间顺序排列突变。早期的突变发生频率更高,例如,发现在称为TP53的基因中,驱动程序突变至少在诊断卵巢癌前15年就已开始,而在大肠癌和胰腺癌则至少在5年前就已开始。在诊断前五年多的时间里,发现一种名为CDKN2A的基因的驱动程序突变发生在某些肺癌中。从理论上讲,这提供了一个时间窗口,可以在其中找到处于患上这些疾病风险的人,并预防癌症的发生。

这项新研究结束了有关大量未知驱动基因突变可能潜伏在人类基因组相对未开发区域的争论。2013年发现了非编码DNA中的一种驱动程序突变就属于此类-跨许多不同癌症类型的TERT基因突变。为了检查更多类似信息,研究团队首次对这些非编码区(占人类DNA的98%)的所有DNA字母进行了测序和分析。他们发现,在这些区域,非致癌基因突变的发生率低于百分之一。

英国剑桥惠康大学桑格研究所的彼得·坎贝尔(Peter Campbell)是PCAWG联合工作组的成员,他说,这项研究的重要贡献在于,通过对如此多的肿瘤进行测序,它增加了能够为其癌症提供遗传贡献的患者数量:识别率从不到70%到95%。他说,工作的目标是使肿瘤的基因组测序成为常规。他补充说,在包括英国,荷兰和韩国在内的一些国家,正在向这个方向努力。

结果,结果,结果

研究发现很棒,但是,艰难的临床进展又如何呢?研究人员说,要将基因组序列转变为有意义的癌症预测因子,将需要对成千上万患者的样本进行比较,以及其治疗和生存率的数据,处理此问题将超出任何单个组织的能力范围。目前,后续的项目正在开展,它将由来自全球十几个国家的国家基金组织,慈善机构和公司合作伙伴共同完成。项目的目标是到2025年将20万癌症患者的完整序列与他们的临床数据联系起来。

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